Jeho zakládací listina vydaná českým králem Přemyslem Otakarem II. nese datum 15. října 1257.

Starobylé město rozložené na levém břehu řeky Moravy v Dolnomoravském úvalu je přirozeným centrem regionu proslulého svébytným folklorem, dobrým vínem a řadou zachovaných lidových tradic. Území města, které má dnes přes 26 000 obyvatel, bylo osídleno už ve starší době kamenné, v okolí jsou důležitá archeologická naleziště. V 8. a 9. století zde vznikl pevnostní systém, který později patřil k centrům Velké Moravy. Městem vedla důležitá obchodní cesta do Uher, mělo také velký vojenský význam. Právě pro jeho polohu na výspě království si místo se třemi ostrovy na řece Moravě vybral v polovině 13. století panovník Přemysl Otakar II. a založil zde královské město. Nová metropole se měla stát opěrným bodem proti častým nájezdům cizích vojsk. Nově založené město nemělo zpočátku ustálený název, krátce bylo nazýváno Nový Velehrad. Pojmenování Hradiště se objevuje koncem 13. století, přívlastek Uherské se začal užívat od 16. století.

Panovník udělil městu řadu výsad, ale i daňových úlev, a na jeho popud začalo budování rozsáhlého pevnostního systému. Od 15. století, kdy se v regionu odehrávaly časté česko-uherské střety, chránil již město na Moravě prstenec kamenných hradeb. Jeho obyvatelé čelili v průběhu doby náporu kumánských hord či tureckým vpádům stejně jako vojenským střetům za třicetileté války. Za celou svou historii bylo město dobyto pouze jedenkrát: v roce 1742 jej obsadilo pruské vojsko.

Koncem 18. století, kdy již hradby ztratily svůj vojenský význam, byla pevnost zrušena a město čekal nový stavební vývoj. Tehdejší hospodářský rozmach je spojen zejména s přelomem 19. a 20. století, kdy vznikl tamní Justiční palác, nová radnice a četné průmyslové podniky.

Současné Uherské Hradiště zaznamenává v posledních letech další rozvojový vzestup. V roce 2003 bylo otevřeno nové městské sportovní centrum s moderním fotbalovým stadionem označovaným za jeden z nejpůsobivějších v České republice, před rokem byla dokončena rekonstrukce zimního stadionu. Loni v září město otevřelo v areálu někdejších kasáren nové univerzitní centrum za 350 milionů korun, plánují se velkorysé úpravy v historickém středu města a výstavba akvaparku.

I v novodobé historii se však město a jeho okolí muselo vyrovnávat s nepříznivými událostmi. V roce 1997 čelilo stejně jako celé území Moravy katastrofální povodni, jež na Uherskohradišťsku způsobila škody přes dvě miliardy korun. Jen na památkách v Uherském Hradišti, které se chlubí městskou památkovou zónou, se tehdejší povodeň podepsala škodou převyšující 80 milionů korun.

Právě úspěšná obnova památek, zejména po záplavách před deseti lety, ale i dříve, přispěla k tomu, že město bylo v roce 2005 nominováno na prestižní ocenění Historické město roku. Mezi největší investice do památek posledních let patří například oprava poloviny kláštera zvané Reduta a také rekonstrukce kostela svatého Františka Xaverského.

Proslulost Uherského Hradiště na poli kultury pomáhá šířit, kromě řady folklorních souborů v čele se známým Hradišťanem, také Slovácké divadlo založené v roce 1945. Svou prestiž si město získalo i díky ojedinělému filmovému festivalu Letní filmová škola či mezinárodnímu Festivalu hudebních nástrojů lidových muzik. Krásu tradiční lidové kultury vinařského města a kraje připomínají v posledních letech také tamní Slovácké slavnosti vína a otevřených památek.